Του Καθηγητή Φίλιππου Πατσαλή, Διευθύνων Σύμβουλος και Ιατρικός Διευθυντής NIPD Genetics
Το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ (Fragile X Syndrome – FXS) είναι η πιο συχνή κληρονομική μορφή νοητικής υστέρησης και η σημαντικότερη γνωστή αιτία αυτισμού παγκοσμίως. Το σύνδρομο έχει φυλοσύνδετη (X-linked) επικρατή κληρονομικότητα καθότι το υπεύθυνο γονίδιο βρίσκεται στο Χ χρωμόσωμα και ένα αντίγραφο του προσβεβλημένου γονιδίου είναι αρκετό για να προκαλέσει τη νόσο, τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες.
Σχεδόν, όλες οι περιπτώσεις της νόσου οφείλονται σε μια γενετική αλλαγή (μετάλλαξη) στο γονίδιο FMR1. Πρόκειται για επέκταση ενός τμήματος του DNA, γνωστού ως «τριπλέτα νουκλεοτιδίων κυτοσίνης – γουανίνης – γουανίνης» (CGG triplet). Συνήθως, ο αριθμός επαναλήψεων αυτού του τμήματος του DNA κυμαίνεται μεταξύ 5 – 40. Άτομα που φέρουν 55 – 200 επαναλήψεις θεωρείται ότι είναι φορείς προμετάλλαξης και παρόλο που δε φέρουν το σύνδρομο, μπορεί να παρουσιάσουν ορισμένα συμπτώματα. Εάν η τριπλέτα CGG επαναλαμβάνεται περισσότερες από 200 φορές, οδηγεί σε πλήρη μετάλλαξη του γονιδίου, σε πάσχοντα άτομα, τα οποία και εκδηλώνουν σχετικά συμπτώματα. Στα πάσχοντα άτομα, αυτή η μετάλλαξη απενεργοποιεί το γονίδιο FMR1 και ως εκ τούτου η πρωτεΐνη FMR (Fragile X Mental Retardation Protein – FMRP), η οποία έχει καθοριστικό ρόλο για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου, δεν παράγεται ή είναι δυσλειτουργική.
Το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ έχει εντοπιστεί σε όλους τους πληθυσμούς και εθνοτικές ομάδες και εκτιμάται ότι η συχνότητα του ανέρχεται στους άνδρες 1 στους 7.000 και στις γυναίκες 1 στις 11.000.
Οι άνδρες είναι πιθανό να προσβληθούν πιο σοβαρά από τις γυναίκες, καθ’ ότι έχουν ένα Χ χρωμόσωμα και ένα Υ χρωμόσωμα, ενώ οι γυναίκες έχουν δυο Χ χρωμοσώματα. Τα πιο συνήθη συμπτώματα ανδρών με πλήρη μετάλλαξη στο γονίδιο FMR1 περιλαμβάνουν μέτρια νοητική υστέρηση, δυσκολία ομιλίας και επικοινωνίας, ιδιαίτερη εμφάνιση προσώπου όπως μακρύ και στενό πρόσωπο, μεγάλα αυτιά, προεξέχουσα γνάθο και μέτωπο. Επίσης περιλαμβάνουν προβλήματα συμπεριφοράς, όπως υπερκινητικότητα, επιθετικότητα, επιληπτικές κρίσεις και χαρακτηριστικά διαταραχής στο φάσμα του αυτισμού. Άλλα χαρακτηριστικά των ανδρών εμπερικλείουν μακροορχιδισμό (αυξημένο μέγεθος όρχεων), δύσμορφο σπέρμα και χαμηλό αριθμό σπερματοζωαρίων, καθώς επίσης διαταραχές του συνδετικού ιστού, όπως υπερ-εύκαμπτες αρθρώσεις. Μερικά από αυτά τα συμπτώματα είναι δύσκολο να εντοπιστούν σε βρέφη και μικρά παιδιά, όμως γίνονται πιο εμφανή με την πάροδο του χρόνου. Οι πάσχοντες άνδρες, μεταβιβάζουν το μεταλλαγμένο γονίδιο σε όλες τις θυγατέρες τους και σε κανέναν από τους γιους τους, καθώς αυτοί κληρονομούν το Υ χρωμόσωμα. Οι γυναίκες με πλήρη μετάλλαξη στο γονίδιο FMR1, συνήθως εμφανίζουν ηπιότερη εικόνα του συνδρόμου. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι γυναίκες έχοντας δύο Χ χρωμοσώματα παράγουν την πρωτεΐνη FMRP σε ορισμένες ποσότητες από το μη επηρεαζόμενο γονίδιο και κατά συνέπεια η νόσος δεν εκδηλώνεται τόσο σοβαρά όσο στους άνδρες. Οι γυναίκες με πλήρη μετάλλαξη μπορεί να έχουν ήπια νοητική υστέρηση και μια ηπιότερη παρουσίαση των φυσικών και συμπεριφορικών χαρακτηριστικών του συνδρόμου. Ένας μικρός αριθμός πασχόντων γυναικών δεν έχει εμφανή συμπτώματα της νόσου. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στο φαινόμενο της τυχαίας απενεργοποίησης του Χ χρωμοσώματος, μια διαδικασία στην οποία τυχαία αδρανοποιείται ένα εκ των δύο Χ χρωμοσωμάτων. Απ’ αυτό εξηγείται η μεταβλητότητα που παρατηρείται σε γυναίκες που είναι φορείς ή επηρεάζονται από φυλοσύνδετες διαταραχές. Οι πάσχουσες γυναίκες έχουν 50% πιθανότητα να μεταβιβάσουν το μεταλλαγμένο γονίδιο σε κάθε απόγονο. Όλοι οι γιοι τους που κληρονομούν το μεταλλαγμένο γονίδιο, θα έχουν το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ και 50% των θυγατέρων τους θα είναι φορείς της μετάλλαξης, όπως η μητέρα, εμφανίζοντας ήπια ή καθόλου συμπτώματα.
Η προμετάλλαξη του συνδρόμου του εύθραυστου Χ εμφανίζεται συχνότερα από την πλήρη μετάλλαξη στο γενικό πληθυσμό και η συχνότητά της εκτιμάται ότι είναι στους άνδρες 1 στους 250-800 και στις γυναίκες 1 στις 130-260. Η υψηλή συχνότητα υποδηλώνει τον σημαντικό ρόλο που έχει ο γενετικός έλεγχος φορέων για τη σωστή ενημέρωση ατόμων σε θέματα υπογονιμότητας ή την ύπαρξη υψηλού ρίσκου απόκτησης πάσχοντα παιδιού. Ο έλεγχος φορέων μπορεί να ανιχνεύσει την πλήρη μετάλλαξη και την προμετάλλαξη του συνδρόμου του Εύθραυστου Χ. Παράλληλα ο έλεγχος φορέων συνιστάται από το The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό διαταραχών που σχετίζονται με το σύνδρομο, με νοητική υστέρηση που υποδηλώνει το σύνδρομο, σε γυναίκες οι οποίες προγραμματίζουν μια εγκυμοσύνη ή είναι έγκυες. Τα περισσότερα άτομα που φέρουν την προμετάλλαξη στο γονίδιο FMR1 έχουν φυσιολογική νοητική λειτουργία. Σε ορισμένες περιπτώσεις που η προμετάλλαξη προκαλεί παραγωγή χαμηλότερων επιπέδων πρωτεΐνης FMRP μπορεί να εμφανιστούν ήπια συμπτώματα, όπως εξέχοντα (πεταχτά) αυτιά ή μπορεί να παρουσιαστούν συναισθηματικές διαταραχές, όπως άγχος ή κατάθλιψη. Ορισμένα παιδιά φορείς της προμετάλλαξης μπορεί να εκδηλώσουν μαθησιακές δυσκολίες ή διαταραχές συμπεριφοράς στο φάσμα αυτισμού. Η προμετάλλαξη σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης στην ενήλικη ζωή δύο παθήσεων – του Εύθραυστου Συνδρόμου Χ Τρόμου/Αταξίας (FXTAS) τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες και της Πρόωρης Ωοθηκικής Ανεπάρκειας σχετιζόμενης με το Εύθραυστο Χ (FXPOI) στις γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας. Η Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια σχετιζόμενη με το Εύθραυστο Χ (FXPOI) σε γυναίκες φορείς της προμετάλλαξης εμφανίζεται περίπου με συχνότητα 1 στις 4. Η έγκαιρη ανίχνευση μέσω γενετικών ελέγχων, όπως ο έλεγχος φορέων ή υπογονιμότητας, είναι καθοριστικής σημασίας για πρώιμες, ουσιαστικές και έγκαιρες παρεμβάσεις, όπως η συλλογή ωαρίων και η κρυοσυντήρησή τους που μπορεί να διατηρήσει τη γονιμότητα. Η προμετάλλαξη του συνδρόμου του Εύθραυστου Χ μπορεί να περάσει αθόρυβα μέσα από γενιές προτού γεννηθεί παιδί που πάσχει από το σύνδρομο. Οι γυναίκες φορείς της προμετάλλαξης έχουν 50% πιθανότητα να μεταβιβάσουν το μεταλλαγμένο γονίδιο σε κάθε απόγονο. Επιπλέον, οι γυναίκες φορείς της προμετάλλαξης έχουν αυξημένο κίνδυνο να αποκτήσουν παιδί με το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ, καθώς οι επαναλήψεις της τριπλέτας CGG μπορούν να επεκταθούν σε περισσότερες από 200 στα ωοκύτταρα τους. Αντίθετα, η προμετάλλαξη στους άνδρες δεν επεκτείνεται σε περισσότερες από 200 επαναλήψεις κατά τη μεταβίβαση του γονιδίου στις θυγατέρες τους, οπότε η κάθε μία θα κληρονομήσει από αυτούς την προμετάλλαξη.
Το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ μπορεί να είναι διακριτό από ορισμένα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του προσώπου, αν και δεν είναι όλα εμφανή σε νεαρή ηλικία. Για τη διάγνωση του συνδρόμου, απαιτείται μοριακός έλεγχος για τον προσδιορισμό του αριθμού επαναλήψεων της τριπλέτας CGG στο γονίδιο FMR1 με παραπομπή από σύμβουλο γενετικής ή παροχέα υγειονομικής περίθαλψης. Στο παρόν στάδιο δεν υπάρχει θεραπεία για το σύνδρομο, αλλά μέσω υποστήριξης μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά η ποιότητα ζωής των ατόμων που πάσχουν από το σύνδρομο καθώς και των οικογενειών τους. Η συνήθης αντιμετώπιση περιλαμβάνει ειδική εκπαίδευση από νεαρή ηλικία, ήπια φαρμακευτική αγωγή για χειρισμό των προβλημάτων συμπεριφοράς, θεραπεία ομιλίας και γλώσσας και βελτίωση των αισθητηριακών λειτουργιών. Επίσης, η αντιμετώπιση περιέχει τακτικούς ελέγχους όρασης, ακοής και καρδιακών προβλημάτων. Το προσδόκιμο ζωής των πασχόντων ατόμων από το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ είναι φυσιολογικό και πολλά άτομα έχουν ενεργό τρόπο ζωής και καλή υγεία.
Το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ είναι ένα από τα πολλά νευρογενετικά νοσήματα που πιστεύεται ότι ωφελούνται από την έγκαιρη ανίχνευση, κλινική διαχείριση και θεραπεία. Επί του παρόντος, η μέση ηλικία διάγνωσης της νόσου είναι περίπου τα 3 έτη, η οποία γίνεται μετά την εμφάνιση αναπτυξιακών διαταραχών και νοητικών καθυστερήσεων. Μια έγκαιρη διάγνωση, ίσως μέσω διαγνωστικού προγεννητικού ή νεογνικού ελέγχου, θα μπορούσε ενδεχομένως να έχει νευροαναπτυξιακά οφέλη για το πάσχον παιδί. Αυτή τη στιγμή ένα καινοτόμο πρόγραμμα στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής προσφέρει σε εθελοντική βάση τη νεογνική γενετική εξέταση για το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ σε μια προσπάθεια αξιολόγησης των οφελών της έγκαιρης διάγνωσης και αντιμετώπισης των πασχόντων παιδιών.
Η Παγκόσμια Ημέρα του Εύθραυστου Χ γιορτάζεται στις 22 Ιουλίου με στόχο την ευαισθητοποίηση του κοινού σχετικά με το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ αλλά και τη διαπαιδαγώγηση των παρόχων υγειονομικής περίθαλψης, των δασκάλων και των υπευθύνων χάραξης πολιτικής σχετικά με το ρόλο τους στην υποστήριξη ατόμων που πάσχουν από το σύνδρομο. Στόχος αυτής της ημέρας είναι να γιορτάσουμε τα αξιόλογα άτομα που αντιμετωπίζουν το σύνδρομο αυτό και να υπενθυμίσουμε στον εαυτό μας ότι υπάρχει ακόμη πολλή δουλειά που πρέπει να γίνει μέσω πρωτοποριακής έρευνας, γονιδιακής θεραπείας και εύρεσης νέων φαρμάκων που μπορούν να υποστηρίξουν τη φροντίδα και την κλινική διαχείριση ατόμων που πάσχουν από το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ.
Οι γενετικές εξετάσεις Adventia και Rodinia, που προσφέρονται από την NIPD Genetics, μπορούν να ανιχνεύσουν το σύνδρομο του Εύθραυστου Χ. Ο έλεγχος φορέων Adventia προσφέρει σε άτομα ή ζευγάρια χρήσιμες πληροφορίες και γενετική αντίληψη σχετικά με το κατά πόσον ένα άτομο είναι φορέας κάποιας γενετικής ασθένειας. Η γενετική εξέταση Rodinia ανιχνεύει πολυάριθμες γενετικές αλλαγές που αφορούν τη γυναικεία και ανδρική υπογονιμότητα σε άτομα ή ζευγάρια που αντιμετωπίζουν προβλήματα στην επίτευξη και διατήρηση μια εγκυμοσύνης. Για να μάθετε περισσότερα, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα www.nipdlabs.com.cy
Το περιεχόμενο του άρθρου προορίζεται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για τη λήψη ιατρικής συμβουλής.
Συντάχθηκε χρησιμοποιώντας πληροφορίες από:
– National Fragile X Foundation. [https://fragilex.org/understanding-fragile-x/fragile-x-101/]
– FRAXA Research Foundation. [https://www.fraxa.org/fragile-x-syndrome/]
– National Organization for Rare Disorders. [https://rarediseases.org/rare-diseases/fragile-x-syndrome/]
– National Human Genome Research Institute. [https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Fragile-X-Syndrome]
– Center for Disease Control and Prevention. [https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/data.html]
-The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). [https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2017/03/carrier-screening-for-genetic-conditions]
Βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφορές:
-Okoniewski, Katherine C et al. “Early Identification of Fragile X Syndrome through Expanded Newborn Screening.” Brain sciences vol. 9,1 4. 3 Jan. 2019, doi:10.3390/brainsci9010004
-Man, Limor et al. “Fragile X-Associated Diminished Ovarian Reserve and Primary Ovarian Insufficiency from Molecular Mechanisms to Clinical Manifestations.” Frontiers in molecular neuroscience vol. 10 290. 12 Sep. 2017, doi:10.3389/fnmol.2017.00290
-Bartholomay, Kristi L et al. “Closing the Gender Gap in Fragile X Syndrome: Review on Females with FXS and Preliminary Research Findings.” Brain sciences vol. 9,1 11. 12 Jan. 2019, doi:10.3390/brainsci9010011
